Forschungsgebiet Toxoplasma gondii

Thema: Parasit-Wirt-Interaktion bei der Toxoplasmose
 

Projekt A : Inhibierung der Expression von MHC Klasse II- und anderen IFN-gamma regulierten Molekülen durch Toxoplasma gondii

Projekt B : Inhibierung der Apoptose durch Toxoplasma gondii

Projekt C : Faktoren der Persistenzetablierung in Zellen des ZNS  und der Muskulatur
 

- Mitarbeiter
- Einleitung
- Kooperationen
- Ausgewählte Publikationen
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Zusammensetzung der Arbeitsgruppe:
 
    Projektleiter:
    Prof. Dr. rer. nat. Carsten Lüder
    Cand. med. Hauke Ehmen
    Cand. rer. nat. Taibur Rahman
    Cand. med. Kristina Sumpf
    Cand. rer. nat Roswitha Nast
    Cand. med. Friederike Verworrn
    Cand. med. Vincent Buschatzky
   

 


Einleitung:

Die Toxoplasmose stellt weltweit eine der häufigsten parasitären Infektionserkrankungen dar und ist mit einem Vorkommen von 25-30% auch unter Europäern stark verbreitet. Infektionen von immunkompetenten Individuen verlaufen meist subklinisch, jedoch vermag Toxoplasma gondii vor allem im Gehirn seiner Wirte lebenslang zu überdauern. Schwere Krankheitsverläufe können durch Reaktivierung des persistierenden Parasitenstadiums in immunsupprimierten Patienten und nach einer Erstinfektion während der Schwangerschaft im Rahmen einer konnatalen Toxoplasmose des Kindes auftreten. Die Fähigkeit des Parasiten zur Etablierung persistierender Infektionen ist für die Pathogenese der Toxoplasmose von entscheidender Bedeutung und setzt eine fein ausbalancierte Interaktion des Parasiten mit seinem Wirt voraus. Teil dieser Wechselwirkung sind parasiten-induzierte Veränderungen wichtiger zellbiologischer und immunologischer Eigenschaften der Wirtszelle. Unser Interesse gilt daher der molekularen und funktionellen Charakterisierung von Evasionsmechanismen, die zur Etablierung persistierender Toxoplasma-Infektionen beitragen. Außerdem untersuchen wir die Mechanismen, die zur Persistenz von T. gondii in Zellen des Gehirns und der Muskulatur führen.

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Projekt A: Inhibierung der Expression von MHC Klasse II- und anderen IFN-gamma regulierten Molekülen durch Toxoplasma gondii

Unserer Arbeiten zeigen, dass T. gondii wichtige Komponenten der angeborenen und adaptiven zellulären Immunantwort inhibiert. So konnten wir erstmalig nachweisen, dass T. gondii die durch IFN-gamma induzierte Genexpression von MHC Klasse II-Molekülen und dadurch die Antigenpräsentation an CD4+ T-Lymphozyten blockiert. Darüberhinaus ist auch die IFN-gamma-regulierte Expression der induzierbaren NO-Synthase, einem potentiell wichtigen anti-parasitären Effektormolekül in infizierten Zellen soweit vermindert, wie es für die Vermehrung des Parasiten notwendig ist. Durch Transkriptomanalysen konnten wir kürzlich zeigen, dass T. gondii aber nicht nur die Expression einzelner IFN-gamma-regulierter Wirtszellgene verändert, sondern die Aktivierung von Makrophagen durch IFN-gamma sogar insgesamt weitgehend blockiert. Wir konnten damit wichtige Evasionsmechanismen charakterisieren, die zur Etablierung der persistierenden Toxoplasmose beitragen. Um den Parasiten effektiv zu kontrollieren, ist dagegen eine synergistische Aktivierung von Makrophagen mit IFN-gamma und anderen Koaktivatoren notwendig. Unsere Arbeiten haben daher zu der neuen und wichtigen Erkenntnis geführt, dass IFN-gamma aufgrund parasitärer Evasionsmechanismen zwar notwendige, aber nicht hinreichende Voraussetzung einer effektiven Immunantwort gegen T. gondii ist. Untersuchungen der molekularen Grundlagen ergaben, dass T. gondii die IFN-gamma Antwort von Makrophagen durch veränderte Bindung des Transkriptionsfaktors STAT1 an die DNA der Wirtszelle und Inhibierung des Chromatinumbaus hemmt. Damit konnten wir die Veränderung zentraler Regulationsmechanismen der Genexpression der Wirtszelle durch T. gondii nachweisen, eine Strategie, die für die Parasit-Wirt-Interaktion besondere Bedeutung besitzen dürfte.


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Projekt B: Inhibierung der Apoptose durch Toxoplasma gondii

Die Integrität der Wirtszelle dürfte für den intrazellulären Entwicklungszyklus von T. gondii von besonderer Bedeutung sein. Die Inhibierung der Apoptose (Programmierter Zelltod) durch Toxoplasma ist daher als wichtiger Evolutionsvorteil bei der Etablierung persistierender Infektionen anzusehen. Durch Analyse verschiedener Schlüsselmoleküle von Apoptose-induzierenden Signalkaskaden konnten wir zeigen, daß T. gondii die Expression bzw. Aktivität von mindestens drei unterschiedlichen Regulatoren der Wirtszellapoptose verändert. Dadurch werden sowohl die Rezeptor-vermittelte als auch die Zell-intrinsische Apoptose-Kaskade durch den Parasiten effektiv gehemmt. In weiteren Arbeiten untersuchen wir die exakte Bedeutung dieser Modulationen sowohl für die Wirtszellapoptose, aber auch für die Parasit-Wirt-Interaktion insgesamt.


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Projekt C: Faktoren der Persistenzetablierung in Zellen des ZNS und der Muskulatur

Toxoplasma gondii kann sich während der akuten Infektion in allen Zellen seines Wirtes vermehren; während der chronischen Toxoplasmose ist der Parasit aber hauptsächlich in Neuronen des Zentralnervensystems (ZNS) und in Muskelzellen zu finden. ZNS und Muskulatur spielen daher für die Persistenz von T. gondii und die Pathogenese der Toxoplasmose eine herausragende Rolle. Toxoplasma-infizierte Muskelzellen von chronisch infizierten Haustieren wie Schwein, Schaf oder Huhn spielen auch für die Übertragung des Parasiten auf den Menschen eine zentrale Rolle. Wir untersuchen daher gewebe- und zelltypspezifische Faktoren der Etablierung persistierender Parasiten in Zellen des ZNS und der Muskulatur. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass primäre Mikrogliazellen der Ratte zur intrazerebralen Kontrolle schnell replizierender Toxoplasmenstadien beitragen können. Dagegen ermöglichen Neurone und Astrozyten eine rasche Parasitenvermehrung und dürften auch wichtige Wirtszellen während einer reaktivierten Toxoplasmose darstellen. Vor allem in Neuronen wandeln sich die Parasiten in Abwesenheit exogener Stressfaktoren in das potentiell persistierende Bradyzoitenstadium um. Neuere Arbeiten zur Persistenz von T. gondii in Skelettmuskelzellen zeigen, dass die terminale Differenzierung zu mehrkernigen Myotuben und der damit einhergehende Zellzyklusarrest die spontane Stadiendifferenzierung von T. gondii reguliert. So verhindert eine Hemmung des negativen Zellzyklusregulators Tspyl2 mittels RNA-Interferenz in der Skelettmuskelzelle eine effektive Bradyzoitenbildung. Wir konnten damit erstmalig Wirtszelltyp-abhängige Regulationsmechanismen der Stadiendifferenzierung von T. gondii nachweisen. Aktuelle Arbeiten widmen sich der molekularen Charakterisierung von Wirtszellfaktoren, die die Stadiendifferenzierung von Toxoplasma in Skelettmuskelzellen induzieren.

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Kooperationen:



Aktuelle Forschungsförderung:

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Ausgewählte Publikationen


2017
Swierzy, I.J., Händel, U., Kaever, A., Jarek, M., Scharfe, M., Schlüter, D. & Lüder, C.G.K. (2017). Divergent co-transcriptomes of different host cells infected with Toxoplasma gondii reveal cell type-specific host-parasite interactions. Scientific Reports 7: 7229. DOI:101038/s41598-017-07838-w.

Sumpf, K., Nast, R., Downie, B., Salinas, G. & Lüder, C.G.K. (2017). Histone deacetylase inhibitor MS-275 augments expression of a subset of IFN-g-regulated genes in Toxoplasma gondii-infected macrophages but does not improve parasite control. Experimental Parasitology 180, 45-54. DOI: 10.1016/j.exppara.2017.02.011.

Lüder, C.G.K. & Rahman, T. (2017). Impact of the host on Toxoplasma stage differentiation. Microbial Cell 4, 203-211. DOI: 10.15698/mic2017.07.579.


2016

Lüder, C.G.K., Sumpf, K. & Nast, R. (2015). Releasing the brake on IFN-γ signaling on infection. Trends Parasitol. 31, 456-459. DOI: 10.1016/j.pt.2015.08.006.

2015
Graumann, K., Schaumburg, F., Reubold, T.F., Hippe, D., Eschenburg, S. & Lüder, C.G.K. (2015). Toxoplasma gondii inhibits cytochrome c-induced caspase activation in its host cell by interference with holo-apoptosome assembly. Microbial Cell 2, 150-162. DOI: 10.15698/mic2015.05.201.

Swierzy, I.J. & Lüder, C.G.K. (2015). Withdrawal of skeletal muscle cells from cell cycle progression triggers differentiation of Toxoplasma gondii towards the bradyzoite stage. Cell. Microbiol. 17, 2-17. DOI:10.1111/cmi.12342 Epub 2014 Sep 17.

2014
Schlüter, D., Däubener, W., Schares, G., Groß, U., Pleyer, U. & Lüder, C.G.K. (2014). Animals are key to human toxoplasmosis. Int. J. Med. Microbiol. 304, 917-929. DOI: 10.1016/j.ijmm.2014.09.002.

Swierzy, I.J., Muhammad, M., Kroll, J., Abelmann, A., Tenter, A.M. & Lüder, C.G.K. (2014). Toxoplasma gondii within skeletal muscle cells: A critical interplay for food-borne parasite transmission. Int. J. Parasitol., 44, 91-98. DOI:10.1016/j.ijpara.2013.10.0001.

Lüder, C.G.K., Reichard, U. & Groß, U. (2014). Toxoplasma animal models and therapeutics. In: Weiss, L. & Kim, K. (Eds.). Toxoplasma gondii. The model apicomplexan - perspectives and methods. 2nd Edition. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, USA, London, UK. ISBN: 978-0-12-396481-6. pp. 217-255.


2013
Ni Nyoman, A.D. & Lüder, C.G.K. (2013). Apoptosis-like cell death pathways in the unicellular parasite Toxoplasma gondii following treatment with apoptosis inducers and chemotherapeutic agenst: a proof-of-concept study. Apoptosis 18, 665-680.  DOI: 10.1007/s10495-013-0832-8.

2012

Takacs, A.C., Swierzy, I.J. & *Lüder, C.G.K. (2012). Interferon-grestricts /Toxoplasma gondii/ development in murine skeletal muscle cells via nitric oxide production and immunity-related GTPases. /PLoS One/ *7(9)*, e45440. doi:101371/journal.pone.0045440.

Lang, C., Hildebrandt, A., Brand, F., Opitz, L., Dihazi, H. & Lüder, C.G.K. (2012). Impaired chromatin remodelling at STAT1-regulated promoters leads to global unresponsiveness of Toxoplasma gondii-infected macrophages to IFN-g. PLoS Pathog. 8(1), e10002483. doi:101371, journal.ppat.1002483

2010
Herrmann, D.C., Pantchev, N., Globokar Vrhovec, M., Barutzki, D., Wilking, H., Fröhlich, A., Lüder, C.G.K., Conraths, F.J. & Schares, G. (2010). Atypical Toxoplasma gondii genotypes identified in oocysts shed by cats in Germany. Int. J. Parasitol. 40, 285-292.

Lüder, C.G.K., Campos-Salinas, J., Gonzales-Rey, E. & van Zandbergen, G. (2010). Impact of protozoan cell death on parasite-host interactions and pathogenesis. Parasites Vectors, 3:116.

Jiménez-Ruiz, A., Alzate, J.F., MacLeod, E.T., Lüder, C.G.K., Fasel, N. & Hurd, H. (2010). Apoptotic markers in protozoan parasites. Parasites Vectors 3:104.

Van Zandbergen, G., Lüder, C.G.K., Heussler, V. & Duszenko, M. (2010). Programmed cell death in unicellular parasites: a prerequisite for sustained infection? Trends Parasitol. 26, 477-483.

2009

Graumann, K., Hippe, D., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2009). Mammalian apoptotic signaling pathways: Multiple targets of protozoan parasites to activate or deactivate host cell death.

Hippe, D., Weber, A., Zhou, L., Chang, D.C., Häcker, G. & Lüder, C.G.K. (2009). Toxoplasma gondii infection confers resistance against Bims-induced apoptosis by preventing the activation and mitochondrial targeting of pro-apoptotic Bax. J. Cell Sci. 122, 3511-3521.

Debierre-Grockiego, F., Molitor, N., Schwarz, R.T. & Lüder, C.G.K. (2009). Toxoplasma gondii glycosylphosphatidylinositols up-regulate major histocompatibility complex (MHC) molecule expression on primary murine macrophages. Innate Immunity 15, 25-32.

Ferreira da Silva, M. da F., Takács, A.C., Barbosa, H.S., Gross, U. & Lüder, C.G.K. (2009). Primary skeletal muscle cells trigger spontaneous Toxoplasma gondii tachyzoite-to-bradyzoite conversion at higher rates than fibroblasts. Int. J. Med. Microbiol., 299, 381-388.

Ferreira da Silva, M. da F., Rodrigues, R.M., Ferreira de Andrade, E., Gross, U., Lüder, C.G.K. & Barbosa, H.S. (2009). Spontaneous stage differentiation of mouse-virulent Toxoplasma gondii RH parasites in skeletal muscle cells: an ultrastructural evaluation. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 104,196-200.

Lüder, C.G.K., Stanway, R., Chaussepied, M., Langsley, G. & Heussler, V.T. (2009). Intracellular survival of apicomplexan parasites and host cell modification. Int. J. Parasitol. 39, 163-173.

Zimmermann, S., Moll, H., Solbach, W. & Lüder, C.G.K. (2009). Meeting report IFoLeish-2008: Current status and future challenges in Leishmania research and leishmaniasis. Protist 160, 151-158.

2008

Gais, A., Beinert, N., Gross, U. & Lüder, C.G.K. (2008). Transient inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase expression and activity by Toxoplasma gondii is dispensable for parasite-mediated blockade of host cell apoptosis and intracellular parasite replication. Microbes Infect. 10, 358-366.

Hippe, D., Lytovchenko, O., Schmitz, I. & Lüder, C.G.K. (2008). Fas/CD95-mediated apoptosis of type II cells is blocked by Toxoplasma gondii primarily via interference with the mitochondrial amplification loop. Infect. Immun. 76, 2905-2912.

Ferreira da Silva, M. da F., Barbosa, H.S., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2008). Stress-related and spontaneous stage differentiation of Toxoplasma gondii.Mol. BioSys. 4, 824-834
.

Hippe, D., Gais, A., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2008). Modulation of caspase activation by Toxoplasma gondii. In: Rupp, S., Sohn, K. & Hauser, N. (Eds.). Methods in Molecular Biology: Host-Pathogen Interactions. p. 275-288. Humana Press, Totowa, NJ, USA.

Brehm, K. & Lüder, C.G.K. (2008).Introduction: Parasites. In: Rupp, S., Sohn, K. & Hauser, N. (Eds.). Methods in Molecular Biology: Host-Pathogen Interactions. p. 239-243. Humana Press, Totowa, NJ, USA.


2007

Lüder, C.G.K. (2007). Survival strategies of Toxoplasma gondii: Interference with regulatory and effector functions of macrophases. In: Denkers, E.Y. & Gazzinelli R.T. (Eds.). Protozoans in macrophages. p. 130-138. Landes Bioscience, Austin, TX, USA. ISBN: 978-1-58706-150-9.

Lüder, C.G.K. (2007). Apoptisis and its impact on the parasite-host interaction: In: Ajioka J.W. & Soldati, D. (Eds.). Toxoplasma: Molecular and cellular biology. p. 143-158. Horizon Bioscience, Norfolk, UK.

Debierre-Grockiego, F., Hippe, D., Schwarz, R.T. & Lüder, C.G.K. (2007). Toxoplasma gondii glycosylphospahtidylinositols are not involved in T.gondii-induced host cell survival. Apoptosis 12, 781-790.

Vutova, P., Wirth, M., Hippe, D., Groß, U., Schulze-Osthoff, K., Schmitz, I. & Lüder, C.G.K. (2007). Toxoplasma gondii inhibits Fas/CD95-triggered cell death by inducing aberrant processing and degradation of caspase 8. Cellular Microbiology 9, 1556-1570.

Lang, C., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2007). Subversion of innate and adaptive immune responses by Toxoplasma gondii. Parasitol. Res. 100, 191-203.


2006

Lang, C., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2006). Subversion of innate and adaptive immune responses by Toxoplasma gondii. Parasitol. Res., DOI 10.1007/s00436-006-0306-9.

Schaumburg, F., Hippe, D., Vutova, P. & Lüder, C.G.K. (2006). Pro- and antiapoptotic activities of protozoan parasites. Parasitology 132, S69-S85.


Keller, P., Schaumburg, F., Fischer, S.F., Häcker, G., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2006). Direct inhibition of cytochrome c-induced caspase activation invitro by Toxoplasma gondii reveals novel mechanisms of interference with host cell apoptosis. FEMS Microbiol. Lett. 258, 312-319.

Lüder, C.G.K. (2006). Survival strategies of Toxoplasma gondii: Interference with regulatory and effector functions of macrophages. In:  Denkers, E.Y. & Gazzinelli R.T. (Eds.). Protozoans in macrophages. Landes Bioscience, Georgetown, USA. ISBN: 1-58706-085-X.

Lang, C., Algner, M., Beinert, N., Groß, U. & Lüder, C.G.K. (2006). Diverse mechanisms employed by Toxoplasma gondii to inhibit IFN-g-induced major histocompatibility complex class II gene expression. Microbes Infect. 8, 1994-2005.


2005

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2003

Lüder, C.G.K., Lang, G, Giraldo-Velasquez, M., Algner, M., Gerdes, J. & Gross, U. (2003). Toxoplasma gondii inhibits MHC class II expression in neural antigen presenting cells by down-regulating the class II transactivator CIITA. J. Neuroimmunol. 134, 12-24.

Lüder, C.G.K., Algner, M., Lang, C., Bleicher, N. & Gross, U. (2003). Reduced expression of the inducible nitric oxide synthase after infection with Toxoplasma gondii facilitates parasite replication in activated murine macrophages. Int. J. Parasitol. 33, 833-844.

Lüder, C.G.K. (2003). Evasion angeborener und adaptiver Immunantworten durch Toxoplasma gondii: Ein Beitrag zur Etablierung einer stabilen Parasit-Wirt-Interaktion. Hyg. Mikrobiol. 7, 121-125.

2001

Lüder, C.G.K., Walter, W., Beuerle, B., Maeurer, M.J. & Groß, U. (2001). Toxoplasma gondii down-regulates MHC classII gene expression and antigen presentation by murine macrophages via interference with nuclear translocation of STAT1alpha. Eur. J. Immunol. 31, 1475-1784.

Lüder, C.G.K., (2001). Analyse der Wirtszellveränderung durch Toxoplasma gondii mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie. GIT Labor-Fachzeitschrift 9, 934-936.

Lüder, C.G.K., Bohne, W., Soldati, D. (2001). Toxoplasmosis: a persisting challenge. Trends Parasitol. 17, 460-463.

Lüder, C.G.K., Groß, U. & Lopes, M.F. (2001). Intracellular protozoan parasites and apoptosis: diverse strategies to modulate parasite-host interactions. Trends in Parasitol. 14, 480-486.

Goebel, S., Groß, U. & Lüder C.G.K . (2001). Inhibition of host cell apoptosis by Toxoplasma gondii is accompanied by reduced activation of the caspase cascade and alterations of poly(ADP-ribose) polymerase expression. J. Cell Sci. 114, 3495-3505.

Lüder, C.G.K., & Seeber, F. (2001). Toxoplasma gondii an MHC-restricted antigen presentation: on degradation, transport and Modulation. Int. J. Parasitol. 31, 1355-1369.

Lüder, C.G.K. (2001). Analyse der Wirtszellveränderung durch Toxoplasma gondii mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie. GIT Labor-Fachzeitschrift 9, 934-936.


2000

Gross, U., Lüder, C.G.K., Hendgen, V., Heeg, C., Sauer, I., Weidner, A., Krczal, D. & Enders, G. (2000). Comparative immunoglobulin G antibody profiles between mother and child (CGMC test) for early diagnosis of congenital toxoplasmosis. J. Clin. Microbiol. 38, 3619-3622.

Gross, U., Roos, T. & Lüder, C.G.K. (2000). Toxoplasmose. Positiver Suchtest in der Schwangerschaft – Was nun? MTA 15, 228-232.


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Angela Aurin-Gerke , 08.09.2017